专业背景：计算机科学 研究方向与兴趣: JavaEE-Web软件开发, 生物信息学, 数据挖掘与机器学习, 智能信息系统 目前工作: 基因组, 转录组, NGS高通量数据分析, 生物数据挖掘, 植物系统发育和比较进化基因组学
2011-05-20 21:02:29| 分类： noncodingRNA | 标签： |举报 |字号大中小 订阅
真核生物RNA转录是受到严密调节的过程。ncRNA 可靶向此过程的不同环节，如转录激活因子、阻遏蛋白，包括RNA聚合酶II、甚至DNA双链在内的转录反应成分来调节基因转录和表达。这些ncRNA可能形成一个包括转录因子的调控网络，在复杂的真核生物中精细调控基因表达。
ncRNAs通过几种不同机制调节转录因子的功能，包括自身作为共调节因子、修饰转录因子活性、调节共调节因子的结合和活性。例如，ncRNA Evf是同源框转录因子Dlx2的辅激活因子，在前脑发育和神经发生中起重要作用。
以酵母基因SER3 为例，在它的上游存在lncRNA 基因SRG1，SRG1 的3' 端序列与靶基因启动子重叠，当SRG1被活跃转录并过表达时就会抑制靶基因SER3 的转录:因为在转录延伸过程经过启动子序列时，转录延伸因子会由于转录lncRNA占据启动子与转录起始因子结合的空间，造成启动子下游靶基因序列转录的 抑制。
局 域性ncRNA也可募集转录机制调节邻近蛋白编码基因的表达。RNA结合蛋白TLS，在损伤信号反应中，抑制基因靶标cyclin D1结合并抑制CREB结合蛋白和p300组蛋白乙酰化转移酶活性。在此过程中，由连接于5’调节区的低表达的lncRNA直接将TLS募集至 cyclin D1启动子。
1.2 调节基本转录机
ncRNA也靶向所有RNA聚合酶II基因转录必须的通用转录因子，包括组装在启动子或参与转录延伸的起始复合物的成分。一个从二氢叶酸还原酶（DHFR）基因次级启动子上游转录的ncRNA可与DHFR的主要启动子形成稳定的RNA-DNA三链复合物防止转录辅因子TFIID的结合。鉴于存在于真核生物染色体的成千的此类三链复合物，这种调节基因表达的新机制可能实际上代表了一种控制启动子使用的普遍方法。
1.3 lncRNA由RNA聚合酶III转录
1.4 lncRNA在转录后调节中的作用
互补ncRNA与mRNA形成RNA双链体可掩盖mRNA内部与反式作用因子结合必须的主要元件，可能影响转录后基因表达的任何步骤，包括pre-mRNA的加工、剪接、转运、翻译、降解。
1.5 lncRNA在剪接中的作用
mRNA剪接可诱导其翻译和编码蛋白质的功能多样性。最早发现的受lncRNA 直接调控可变剪切的靶mRNA是Zeb2。Zeb2 mRNA具有长的5’UTR，进行有效翻译需要保留含内核糖体进入位点的5’UTR内含子。然而内含子的保留依赖于与内含子5’剪接位点互补的反义转录本 的表达。因此，在间质发育中，反义转录本的异位表达可抑制剪接并诱导翻译。在一些肿瘤中发现的lncRNA MALAT1参与募集pre-mRNA剪接因子至细胞核内的基因转录位点，调节pre-mRNA剪接。
1.6 lncRNA在翻译中的作用
在翻译过程中，ncRNA也可施加额外的调节压力，尤其在神经元，在对突触激活起反应时树突或轴突的mRNA翻译引起突触可塑性和神经元网络的重塑。 RNA聚合酶III转录BC1 and BC200 ncRNAs，分别在小鼠和人的中枢神经系统表达。BC1在突触激活反应和突触发生中诱导表达，并特异地靶向神经元树突。BC1在树突中与翻译抑制有关， 调控纹状体中多巴胺D2受体介导的传递效能。
1.7 lncRNA在siRNA指导的基因调节中的作用
lncRNA形成延长的分子内发卡可被加工为siRNA。在种系发生中，从这些转录本中产生的内部siRNA（endo-siRNA）似乎在抑制移动性转座子元件在基因组传播中特别有用。
1.8 lncRNA在表观遗传调节中的作用
在果蝇，lncRNA通过募集、指导Ash1蛋白的染色质修饰功能至Hox调节元件诱导同源异型基因Ubx的表达；在哺乳动物中也发现了相似的模式，从 Hox基因的胚胎表达谱贯穿人类发育存在有力的表观遗传机制，人类的Hox基因与贯穿人类发育空间和时间轴连续表达的上百种ncRNA相关联，定义差别组 蛋白甲基化和RNA聚合酶易接近性的染色质结构域。
1.9 印记
印记基因通常成簇分布于染色体，这些簇常与在同一等位基因相连的抑制蛋白质编码基因表达的lncRNA相关。例如Eed-Ezh2多梳复合物可被募集于父源染色体Kcnq1基因座，通过抑制组蛋白甲基化介导基因沉默。
1.10 Xist与X-染色体失活中的作用
X-染色体失活在雌性有胎盘的哺乳动物由lncRNA——Xist指导。在早期胚胎干细胞分化中，从即将失活的X-染色体表达Xist，并随后覆盖失活的 X-染色体。Xist表达紧接不可逆的染色质修饰，包括组蛋白H3K27失去乙酰化修饰、H3K4甲基化和抑制性染色质修饰的诱导，包括H4低乙酰化、 H3K27三甲基化，H3K9超甲基化、H4K20单甲基化、H2AK119单泛素化。
1.11 端粒ncRNA
端粒重复序列可转录端粒RNA或含端粒重复序列的RNA，这些ncRNA长度各异，可调节端粒活性。
2. lncRNA在疾病发生中的作用
lncRNA 错误表达可使蛋白质编码基因失调节，进而引致疾病。在多种疾病中lncRNA表达异常，多种肿瘤细胞中lncRNA表达谱与正常细胞相比有变化。最近，一 些检测与疾病状态相关的单核苷酸多态性（SNP）的相关研究也涉及lncRNA。例如在鉴定心肌梗死的易感性位点的SNP时发现了一个lncRNA— MIAT。
在 整个基因组转录产物中，lncRNA所占的比例远远超过编码RNA所占的比例。通过与DNA、RNA、蛋白质的相互作用，在生命活动调控网络中扮演着十分 重要的角色。除了在基因表达调控方面发挥着十分重要的作用，lncRNA与物种进化、胚胎发育、物质代谢以及肿瘤发生等都有着紧密的联系。目前关于 lncRNA与包括肿瘤在内的疾病相关联的证据可为疾病诊断和治疗提供依据和靶点。对lncRNA功能的深入研究将使目前对细胞的结构网络和调控网络的认 识带来革命性的变化，具有不可估量的科学和临床价值。
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