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云之南

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专业背景:计算机科学 研究方向与兴趣: JavaEE-Web软件开发, 生物信息学, 数据挖掘与机器学习, 智能信息系统 目前工作: 基因组, 转录组, NGS高通量数据分析, 生物数据挖掘, 植物系统发育和比较进化基因组学

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【转】基因组,转录组,蛋白质组,代谢组,生物过程(组)  

2011-09-09 11:34:52|  分类: 生物信息学 |  标签: |举报 |字号 订阅

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原文链接 http://winteryh1010.blog.163.com/blog/static/186463192006111621730143/                                                                                     作为生物学发展的见证,人们有必要了解一下有关生物领域的最新概念。在生物学当中非正式将-ome或-omics结尾的新词与生物联系起来,omes 源于希腊语,意为“所有”,“每”或“完成”,常见的有基因组(genome),蛋白组(proteome)等,还有最近涌现的,如代谢组(metabolome/metabonome) 和生物过程(reactome)等。由美、英、法、德、中、日六国科学家合作破译人类基因组的人类基因组计划(HGP)于2003年4月14日由国际人类基因组测序组织(International Human Genome Sequencing Consortium)正式对外宣布人类基因组测序工作完成,人类基因组测序工作的完成时间比预定时间提前了两年。而随着一些模式生物以及其他越来越多的生物基因组序列,如肺支原体(Mycoplasma pulmonis)、大肠杆菌(Escherichia coli K12)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、裂变酵母(Saccharomyces pombi)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、线虫(Caenorhabditis elegans)、果蝇(Drosophila buzzatii)、拟南芥(Arabidopsis thaliana)、水稻(Oryza sativa)、小麦、玉米等基因组全序列也已前后陆续被测定,生命科学由此从揭示基因组序列步入以在整体水平上研究基因组功能为中心的后基因组时代(postgenome era)。这个转向的第一个标志就是功能基因组学(functional genome),功能基因组学是研究基因组功能和作用的一门新的科学。由于生物功能是由结构决定的,功能基因组学需要从测定基因产物结构入手进行研究,从而出现结构基因组学(structural genome),它的任务是系统测定和阐述基因组所代表的全部大分子结构,即DNA、RNA和蛋白质的结构。    同时生物功能是由蛋白质来体现的,而蛋白质的表达要经过转录这一中间环节,但并非所有基因组序列都能转录。原核生物中非转录成分较少,基因组序列利用效率较高,染色体在碱性蛋白质和少量RNA作用下在细胞内紧密缠绕形成拟核。真核生物染色体复杂得多,有不同层次的组装结构,存在大量非转录成分,细胞间期基因组以染色质形式存在,染色质可以分为常染色质和异染色质两种,其中常染色质相对比较伸展疏松,主要为单拷贝基因和中等重复序列,是基因活跃表达区域,基因表达受到各种调节因子的调控,而异染色质是转录活性惰性的,在细胞分裂间期核中DNA折叠压缩程度较高,以凝聚状态存在,对碱性染料着色较深,通常由着丝粒、端粒、次缢痕以及由较短和高度重复的DNA序列组成的染色体的某些节段,此外还包括一些染色质区域随着细胞分化而进一步折叠压缩从而封闭一些基因活性的区域。因此有必要研究转录组,转录组即一个活细胞所能转录出来的所有mRNA,它不仅能揭示基因组序列中哪些序列能够表达,而且还能揭示在何时何处表达,以及转录活跃程度。而经转录产生的mRNA,tRNA,rRNA初级产物都要经过一系列加工后成为成熟分子。其中mRNA是信使RNA,携带着从基因组转录下来的遗传信息,在tRNA,rRNA和其它蛋白因子作用下翻译成蛋白质。 mRNA稳定性较差,而且转录的RNA原始产物要经过切割、修剪、添加、修饰和异构化形成成熟mRNA。原核生物中多个基因常排列在一起形成操纵子结构,基因排列比较紧凑。而真核生物的基因通常都是断裂基因,编码区域有外显子和内含子间隔排列组成,其中内含子在mRNA拼接时被切除掉。通过选择性拼接,一个基因可以编码多条多肽链。正常的mRNA拼接发生mRNA内部,而在一些低等生物中还存在着奇怪的反转录 (trans-splicng)现象,拼接发生在两条mRNA之间,即两条mRNA在剪接因子作用下,第一条剪接下来的外显子与另外一条剪接下来的外显子拼接在一起,编码一个新的多肽。     mRNA还可通过断裂和再连接反应插入或删除若干个核苷酸,或通过酶促反应脱氨基改变碱基,从而改变编码信息,这种现象称为RNA编辑。另外,基因在复制或表达过程中会发生突变,造成密码子改变后所编码的氨基酸也发生变化的称为错义突变,而密码子发生改变而所编码的氨基酸没有发生改变的称为中性突变,如果有义密码子变成终止密码子的称为无义突变。    在某些有机体中核糖体进行翻译时,mRNA的移位信号在tRNA、rRNA和其它蛋白因子作用下发生+1/-1移位,甚至发生核糖体跳过50个核苷酸的情况,前两者称为核糖体程序性+1/-1移位,后者称为核糖体跳跃。最近人们还发现自然中存在第二十种氨基酸硒代半胱氨酸(selenocysteine)和第二十二种氨基酸吡咯赖氨酸(pyrrolysine),两者都是通过终止子通读编码的。人们将+1/-1移码,核糖体跳跃,以及终止子通读统称为再编码(recoding),因为它们与常规基因解码规则不同。   由于转录组只研究mRNA,mRNA所编码的蛋白还要一系列翻译后修饰,而且就是存在某种mRNA,其相应的蛋白质也不一定被翻译出来,而且翻译后的蛋白质丰度也不一定与RNA丰度成线性关系,因此有必要研究蛋白质组。而在整体水平上研究细胞内蛋白质组分及其活动规律的新学科就称为蛋白质组学。蛋白质组是于1994年澳大利亚学者M.Wilkins、K.Williams首先提出来的,是指细胞内基因组表达的所有蛋白质。除了管家基因外,大多数基因在细胞内只有部分表达,且具有时空性,此外翻译后的多肽还要经过加工修饰,如酶切切除前导序列,磷酸化,糖基化,乙酰化等,以及在分子伴侣作用下折叠组合成有生物活性的三维空间蛋白质分子。所以细胞内的转录组并不能代表蛋白质组。另外一方面不仅要在蛋白质的一级结构和表达水平差异上认识,而且还必须从蛋白质空间结构、动态变化和分子相互作用来加以阐述。 (1) 基因组(genome)    基因组是指一种微生物(包括细菌和病毒)或其它生物体细胞中的总 DNA或RNA(是指逆转录病毒),包括核DNA,细胞器DNA(动植物线粒体DNA和植物叶绿体DNA)和染色体外遗传成分(如细菌的质粒DNA)。   (2)转录组 (transcriptome)    转录组即一个活细胞所能转录出来的所有mRNA。研究转录组的一个重要方法就是利用DNA芯片技术检测有机体基因组中基因的表达。从基因组DNA转录的基因总和,即转录组,也称味表达谱,是研究细胞表型和功能的一个重要手段。从基因组DNA转录出mRNA是蛋白合成的第一步,细胞所处环境改变或受到侵犯时其形态和生理状况都会发生改变,而这些都是由于基因表达的不同引起的。和基因组水平不同,转录组是高度动态的,当细胞受到侵犯时,甚至当细胞处于正常的生理活动如复制,分裂时,基因的转录情况也会变化很大。为了了解基因的功能,知道基因何时何地以及何种程度的表达对于理解基因编码的蛋白质的活动和生理作用是至关重要的。另外,多基因型的改变也可为了解细胞的调节机制,更广泛的细胞功能及生化代谢途经提供线索。在对人类健康和治疗的研究中,从这些转录组水平获得的知识可有助于人们了解疾病的前因后果,了解药物及候选药物如何在细胞和组织间工作以及基因产物如何发挥治疗效果。而研究生物细胞中转录组的发生和变化规律的科学就称为转录组学(transcriptomics)。 (3)蛋白质组(proteome)     蛋白质组是某种生物所能表达的所有蛋白质,即包括一种细胞乃至一种生物所表达的全部蛋白质,它们都是由RNA从基因那里转录、剪辑信息后选择性拼接和修饰产生。而RNA转录或RNA剪辑的选择性拼接和转录后的修饰能够产生比基因编码数目多得多的蛋白质,从而成为该种生物巨大的蛋白质组。蛋白质组的研究不仅能为生命活动规律提供物质基础,也能为众多种疾病机理的阐明及攻克提供理论根据和解决途径。通过对正常个体及病理个体间的蛋白质组比较分析,我们可以找到某些“疾病特异性的蛋白质分子”,它们可成为新药物设计的分子靶点,或者也会为疾病的早期诊断提供分子标志。在整体水平上研究细胞内蛋白质组分及其活动规律的新学科就称为蛋白质组学(proteomics)。 (4)代谢组(metabolome/metabonome)    代谢组由组织细胞代谢组(metabolome)和系统整体代谢组(metabonome)。其中组织细胞代谢组(metabolome)是指是指某个时间点上一个细胞所有代谢物的集合,尤其指在不同代谢过程中充当底物和产物的小分子物质,如脂质,糖,氨基酸等,可以揭示取样时该细胞的生理状态,人类中有上万亿个不同类型的细胞,它们具有潜在不同的组织细胞代谢组。基因和蛋白质只是为细胞发生的活动做准备,活动中大部分实际上是发生在代谢物上,象信号转导、能量转移、细胞间通信都受代谢物调控。进一步说,基因和蛋白表达紧密相连,但代谢物行为更密切地反映地出细胞所处的环境,该环境依赖于细胞所摄取的营养状况,所接触的药物和污染物以及其它影响细胞健康的外在因子情况。也可以这么说,基因组学和蛋白质组学只是告诉人们细胞中可能发生的行为,而组织细胞组学告诉人们细胞实际中所发生的行为。而组织细胞代谢组学是研究生物样品,尤其是尿液、唾液和血液,中的代谢物谱(主要是指含有哪些代谢物,丰度和分布状况等)变化规律的新学科。       质谱技术是将离子化的原子、分子或是分子碎片按质量或是质荷比(m/e)大小顺序排列成图谱,并在此基础上,进行各种无机物、有机物的定性或定量分析。新的离子化技术则使质谱技术的灵敏度和准确度均有很大程度的提高。将预处理的体液或是组织(根据实验需要,可将组织行甲醇除蛋白、庚烷除脂肪及冻干等处理),加至质谱仪,经汽化,离子化、加速分离及检测分析后即可得出相应代谢产物或是代谢组的图谱。图谱中每个峰值对应着相应的分子量,结合进一步的检测分析可以部分鉴定出化学成分以及半定量关系。不同组别的质谱图存在差异(代谢指纹分析),加以区别、鉴定,亦有助于研究代谢的变化规律及标志性代谢产物。      而在后期,代谢组学研究的后期需借助于生物信息学平台。它往往借助于一定的软件,联合多种数据分析技术,将多维、分散的数据进行总结、分类及:判别分析,发现数据间的定性、定量关系,解读数据中蕴藏的生物学意义,阐述其与机体代谢的关系。如果说分析技术在我们面前打开了“一扇门”,正确的数据分析方法和模型建立便是“找到宝藏”的钥匙。      主成分分析法(PCA)是最常用的分析方法。其将分散于一组变量上的信息集中于几个综合指标上,如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等,利用主成分描述机体代谢的变化情况,发挥了降维分析的作用,避免淹没于大量数据中。其他的模式识别技术,如聚类分析、辨别式功能分析、最小二乘法投影法等在代谢组学研究中亦有其重要的地位。现实情况下,代谢组学的数据更为复杂,特别是NMR对病理生理过程的研究,将代谢物的表达谱与时间相联系,分析时更加困难,需要借助复杂的模型或是专家系统进行分析(在应用的部分,结合具体研究简单加以阐述)。已有研究小组建立了包括酵母糖酵解在内的一系列代谢模型,并在仿真器上展代谢仿真等研究工作。     代谢组学技术主要应用在:新药研制(从早期发现到临床开发的全过程)药物安全性评价,在发现阶段,它包括早期动物毒性试验、先导化合物的选择和优化以及动物模型的有效性筛选;在开发阶段,代谢组学的应用包括发现新的临床前安全性生物标志物、探讨作用机制、确定代谢类型和人类疾病动物模型的认证以及发现新的关于临床安全性和有效性的生物标志物。代谢组学技术应用于新药安全性评价的基本原理,药物毒性破坏正常细胞的结构功能,改变细胞代谢途径中内源性代谢物的稳态,从而通过直接或间接效应改变流经靶组织的血浆成份;疾病的诊断以及功能基因组的研究,如诊断先天性疾病、肾脏疾病(目前较少)、肿瘤、冠心病(CHD)、糖尿病等。 (5)生物过程(reactome)     Reactome是一个人为规定的人类核心生物途径和反应的数据库,数据信息由相关领域生物专家提供,经冷泉港实验室(CSHL)和欧洲生物信息学研究院(EBI)编辑管理后归入相关数据库,随后再由其他生物研究者评阅以确保连贯性和准确性,随后将信息发布到网络上。考虑到一个有机体的遗传性质,该有机体一全套可能的反应便组成reactome,这就意味着Reactome数据库的基本单元是一个生物反应(reaction),反应之间根据因果关系链组合起来便形成一个生物途径(pathway)。这样Reactome数据模式就可以代表人类系统中的很多不同的生物过程(process),包括中间中间产物代谢途径,调节途径,信号转导途径以及高级的生物过程,如细胞周期等。Reactome提供了一个定性框架,在框架上定量的数据有层理地堆放着,而且还开发一些软件工具便于生物专家提交数据和进行注释,并允许将完成的数据集以相互作用过程图的形式进行可视化和开发。尽管Reactome是针对人的生物反应路径的,它也包含很多来自其他生物如老鼠(rat和mouse)、斑马鱼、河豚的生物化学反应,可以通过公认的直向同源物(ortholog 起源于同一祖先,在不同生物体中行使同一功能的基因),我们可以将人类的生物途径延伸到其他有机体,这样可使得该数据库与很多研究模式生物的研究人员和团体相关联起来。
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